美國(guó)拉霍亞免疫學(xué)研究所發(fā)育免疫學(xué)部在nature immunology期刊發(fā)表了題為“Neoantigen-specific stem cell memory-like CD4+ T cells mediate CD8+ T cell-dependent immunotherapy of MHC class II-negative solid tumors”的研究文章。

多數(shù)癌細(xì)胞內(nèi)的自我調(diào)控和清除能力由腫瘤反應(yīng)性細(xì)胞毒性T細(xì)胞所控制。免疫治療策略的主要目標(biāo)是提升腫瘤內(nèi)部的T細(xì)胞數(shù)量和局部效應(yīng)功能。然而，一些突變負(fù)荷較低的腫瘤，如原發(fā)性腦腫瘤，通常對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)反應(yīng)，缺乏能被細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別的適當(dāng)抗原。隨著新一代測(cè)序技術(shù)和免疫基因組分析工具的發(fā)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)患者和腫瘤特有的抗原在主要組織相容性復(fù)合體II類（MHCII）上表達(dá)，主要由T輔助細(xì)胞（THC）識(shí)別。這一發(fā)現(xiàn)促使人們開(kāi)發(fā)出針對(duì)新表位（癌癥突變組的一部分）的長(zhǎng)單肽、多肽或RNA疫苗，并進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，適用于多種適應(yīng)癥，包括原發(fā)性腦腫瘤。

在免疫治療的過(guò)程中，THC起著重要的協(xié)調(diào)作用，它可以激活CD4+ T細(xì)胞，使其受到細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)、抗原呈遞和共刺激分子表達(dá)的綜合影響，進(jìn)而分化成不同的功能子集。這些環(huán)境線索和自分泌細(xì)胞因子的產(chǎn)生激活了調(diào)節(jié)譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子的信號(hào)通路。THC與樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)以及腫瘤浸潤(rùn)骨髓細(xì)胞之間的相互作用傳遞了必要的多模式信號(hào)，進(jìn)一步刺激和促進(jìn)了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的功能。在THC的幫助下，DC能夠進(jìn)行交叉呈遞，這是CD8+ T細(xì)胞啟動(dòng)所必需的。

研究顯示，CD4+和CD8+ T細(xì)胞在遇到抗原時(shí)會(huì)獨(dú)立且異步地進(jìn)行反應(yīng)，這些抗原由免疫后的常規(guī)DC（cDC）亞群呈遞。CD40與CD40L（CD154）之間的相互作用是許可過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，它增強(qiáng)了DC的抗原交叉呈遞能力，并實(shí)現(xiàn)了與CD8+ T細(xì)胞的直接相互作用。此外，CD4+和CD8+ T細(xì)胞在遇到相同的許可1型cDC（cDC1）時(shí)，THC會(huì)提供有益的信號(hào)并將其傳輸至CD8+ T細(xì)胞。疫苗接種與CD40激動(dòng)性抗體或抗原特異性THC激活DC的組合可以進(jìn)一步增強(qiáng)CTL介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腫瘤疫苗通常利用兩種類型的抗原：腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和新抗原。TAA源自正常組織中存在的蛋白質(zhì)，并在腫瘤中過(guò)度表達(dá)。因此，TAA呈遞給人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 后可以被 T 細(xì)胞識(shí)別。TAA包含各種表位，并且大多數(shù) MHC I 類 (MHCI) 限制性表位已在臨床領(lǐng)域得到進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。新抗原是由于體細(xì)胞 DNA 改變而在腫瘤中表達(dá)的獨(dú)特非自體蛋白質(zhì)。與 TAA 相比，新抗原更具吸引力，因?yàn)樗鼈兝@過(guò)了中樞免疫耐受性，增強(qiáng)了免疫原性，具有很強(qiáng)的腫瘤特異性，并且降低了腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。新抗原的豐度和免疫原性可能足以激活抗腫瘤反應(yīng)或抑制免疫抑制群體。

針對(duì) TAA 的免疫原性有限，可能無(wú)法對(duì)瘤內(nèi)抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生相同的影響，因此可能會(huì)降低免疫治療的總體成功率。相反，新抗原特異性疫苗接種誘導(dǎo)的強(qiáng)烈 THC 反應(yīng)存在三種潛在機(jī)制。為了推進(jìn)針對(duì)腫瘤新抗原的個(gè)性化免疫療法，需要改進(jìn)新抗原預(yù)測(cè)和脫靶預(yù)測(cè)，同時(shí)全面了解 THC 如何識(shí)別新抗原并發(fā)揮瘤內(nèi)效應(yīng)細(xì)胞功能。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的先進(jìn)治療疫苗：由于缺乏適當(dāng)?shù)陌锌乖?、腫瘤內(nèi)部的亞克隆多樣性、免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）以及血腦屏障的存在，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的免疫治療發(fā)展面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)。然而，在一些早期的臨床試驗(yàn)中，治療性疫苗已經(jīng)展現(xiàn)出令人滿意的免疫原性和安全性。如前所述，新抗原在疫苗接種效果方面優(yōu)于TAA。然而，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，確定僅存在于所有腫瘤細(xì)胞而不是健康細(xì)胞中的靶標(biāo)仍然具有挑戰(zhàn)性。因此，當(dāng)前的關(guān)鍵是開(kāi)發(fā)針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的特定和共同特征的療法，同時(shí)避免在健康大腦和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中產(chǎn)生脫靶或非特異性副作用。目前，已發(fā)表和正在進(jìn)行的膠質(zhì)瘤試驗(yàn)中使用的疫苗包括肽疫苗、DC疫苗以及其他類型的疫苗，例如DNA和RNA疫苗（主要針對(duì)TAA）。在這些疫苗中，肽疫苗和DC疫苗是主要的研究焦點(diǎn)。

隨著疫苗技術(shù)的不斷進(jìn)步，利用新表位特異性THC的治療方式已經(jīng)逐漸成為控制腫瘤（包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤）的先進(jìn)方法。深入了解THC及其獨(dú)特的腫瘤特異性T細(xì)胞受體將為個(gè)性化疫苗和細(xì)胞療法的研發(fā)提供重要支持。借助最新的單細(xì)胞和空間組織分析技術(shù)，我們有望揭示THC在癌癥中的實(shí)體特異性多模式作用，這將有助于我們優(yōu)化治療策略，并將其廣泛應(yīng)用于更多患者和腫瘤類型。