癌癥患者體內(nèi)MYC蛋白水平的上升與多種不良臨床結(jié)果存在關(guān)聯(lián)，其中包括癌癥的擴(kuò)散（轉(zhuǎn)移）風(fēng)險(xiǎn)增大和患者的生存時(shí)間縮短。MYC作為一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)控多種基因的表達(dá)，其含量的增加會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞代謝過程發(fā)生改變，從而為腫瘤的生長提供支持。然而，細(xì)胞代謝路徑的復(fù)雜性以及腫瘤與周圍微環(huán)境的交互作用給確定有效的治療靶點(diǎn)帶來了挑戰(zhàn)。近期，Kreuzaler等研究者發(fā)現(xiàn)，MYC水平較高的細(xì)胞對(duì)維生素B5（也稱為泛酸）的攝取量會(huì)有所增加。維生素B5在支持細(xì)胞的關(guān)鍵代謝過程中扮演著重要角色。這一新發(fā)現(xiàn)可能為通過調(diào)整細(xì)胞代謝來治療癌癥提供了一個(gè)潛在的方法。

研究者利用尖端的成像技術(shù)對(duì)攜帶乳腺癌的小鼠進(jìn)行了深入研究。眾所周知，腫瘤通常由多種基因表達(dá)譜或特征的癌細(xì)胞混合而成。這種多樣性使癌細(xì)胞能夠靈活適應(yīng)不斷變化的微環(huán)境，這些微環(huán)境往往營養(yǎng)供應(yīng)不足且氧氣稀少。然而，MYC基因的高表達(dá)如何影響癌細(xì)胞的新陳代謝，使其在生長上優(yōu)于蛋白質(zhì)含量較低的鄰近癌細(xì)胞，這仍然是個(gè)未知之謎。

為了揭開這一現(xiàn)象，Kreuzaler和其團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種策略，通過基因工程技術(shù)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行改造，使它們能夠產(chǎn)生不同水平的MYC蛋白。借助熒光蛋白作為標(biāo)記，MYC表達(dá)較低的細(xì)胞在顯微鏡下呈現(xiàn)紅色，而MYC高表達(dá)的細(xì)胞則呈現(xiàn)綠色。將這些細(xì)胞混合后植入小鼠體內(nèi)，成功形成了由不同MYC表達(dá)水平的細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤。隨后，研究者利用成像技術(shù)和質(zhì)譜分析技術(shù)，繪制出腫瘤各部位存在的化合物分布圖。通過將此圖譜與高M(jìn)YC和低MYC細(xì)胞模式進(jìn)行對(duì)比，揭示了兩者之間的差異。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，維生素B5含量的提升是MYC高表達(dá)細(xì)胞的一個(gè)顯著特征。研究者還發(fā)現(xiàn)，MYC基因能夠上調(diào)編碼蛋白質(zhì)SLC5A6的基因表達(dá)，而SLC5A6的作用是將維生素B5運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中。為了進(jìn)一步探究維生素B5與MYC之間的關(guān)聯(lián)是否也存在于人體細(xì)胞中，研究者對(duì)乳腺癌活檢樣本進(jìn)行了分析，并發(fā)現(xiàn)維生素B5的水平與MYC的表達(dá)量密切相關(guān)。Kreuzaler等人還研究了接受過具有不同MYC水平的人乳腺癌細(xì)胞移植的小鼠。結(jié)果再次表明，維生素B5的水平與MYC表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了維生素B5與MYC之間的關(guān)聯(lián)。

接下來，Kreuzaler及其同事探究了直接改變癌細(xì)胞中維生素B5的水平是否會(huì)對(duì)腫瘤生長產(chǎn)生影響，以確定這一節(jié)點(diǎn)是否可能成為營養(yǎng)依賴性的靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與接受正常飲食的小鼠相比，喂食不含維生素B5的飲食的小鼠中MYC表達(dá)水平較高的腫瘤生長受到抑制。相反，通過過表達(dá)維生素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC5A6來增加維生素B5向細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，可以促進(jìn)腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)表明，調(diào)節(jié)MYC水平高的細(xì)胞中維生素B5的水平可以影響腫瘤的生長，這一過程可以通過飲食干預(yù)或改變維生素向細(xì)胞的運(yùn)輸來實(shí)現(xiàn)。

為了探究維生素B5如何支持細(xì)胞生長，研究者集中研究了代謝途徑的活性。維生素B5在代謝過程中占據(jù)核心地位，因?yàn)樗鼘?duì)于制造輔酶A是必不可少的。輔酶A是一個(gè)至關(guān)重要的分子，它參與許多代謝反應(yīng)。作為輔助因子，輔酶A能夠激活關(guān)鍵的中間代謝物，使它們能夠用于能量產(chǎn)生或作為合成大分子（如脂質(zhì)）的組成部分。沒有輔酶A，細(xì)胞將無法有效地利用營養(yǎng)物質(zhì)。

Kreuzaler等人的研究發(fā)現(xiàn)，維生素B5和MYC水平高的細(xì)胞也具有高水平的輔酶A。為了深入了解MYC表達(dá)高的癌細(xì)胞中維生素B5的可用性如何影響其代謝過程，研究者采用了同位素監(jiān)測(cè)方法，追蹤了來自兩種關(guān)鍵代謝底物分子（葡萄糖和谷氨酰胺）的標(biāo)記版本碳在腫瘤中的使用情況。對(duì)比低MYC細(xì)胞與高M(jìn)YC細(xì)胞，研究者發(fā)現(xiàn)高M(jìn)YC細(xì)胞在克雷布斯循環(huán)的中間體分子中顯示葡萄糖和谷氨酰胺衍生碳的水平較高。與此相反，與低MYC細(xì)胞相比，高M(jìn)YC細(xì)胞中乳酸分子中的標(biāo)記碳水平較低。

這些發(fā)現(xiàn)揭示，相較于低MYC細(xì)胞，高M(jìn)YC細(xì)胞在葡萄糖利用上存在差異，將更多的葡萄糖投入到克雷布斯循環(huán)中。這增強(qiáng)了其代謝活性，促進(jìn)能量生成，并滿足生物合成的需求。值得注意的是，在高M(jìn)YC細(xì)胞中，由葡萄糖產(chǎn)生的乳酸水平較低。通常，乳酸分泌被認(rèn)為是體外培養(yǎng)癌細(xì)胞的共同特征。然而，Kreuzaler及其團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果與越來越多的觀察相一致，表明在腫瘤內(nèi)部直接觀察代謝時(shí)，乳酸的產(chǎn)生并不總是癌癥生長的標(biāo)志。

盡管該實(shí)驗(yàn)揭示了與維生素B5攝取相關(guān)的代謝差異，但關(guān)于維生素B5如何驅(qū)動(dòng)其他代謝途徑仍有許多未知。據(jù)估計(jì)，輔酶A參與了至少100種代謝反應(yīng)。將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用是Kreuzaler及其同事面臨的主要挑戰(zhàn)。精準(zhǔn)營養(yǎng)方法在治療癌癥方面已取得顯著進(jìn)步。然而，減少膳食維生素B5對(duì)人類的影響尚不明確，因?yàn)檫@可能對(duì)腫瘤生長所需的免疫細(xì)胞功能產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，這項(xiàng)工作提出了維生素補(bǔ)充劑與癌癥治療之間潛在相互作用的問題。雖然沒有直接研究維生素B5如何影響接受化療的腫瘤細(xì)胞存活，但值得注意的是，有研究報(bào)告稱，高達(dá)44%接受化療的人同時(shí)服用多種維生素補(bǔ)充劑（通常含有維生素B5）。Kreuzaler及其團(tuán)隊(duì)的工作為我們提供了一個(gè)范例，展示了如何利用先進(jìn)的質(zhì)譜成像技術(shù)解析腫瘤內(nèi)部的代謝物特征，從而揭示癌癥中之前未知的營養(yǎng)依賴性。